88电玩城下载 – 痛的领悟:不同性别疼痛通路存在差异

导语:数十年来,研究人员不断认为男性和女性对疼痛的感知是不异的;如今他们逐步意识到,疼痛触发机造或许存在性别特异性。

2009年,Robert Sorge用小鼠模型探究疼痛机造,研究成果却让他头痛不已。Sorge当时在加拿大麦吉尔大学研究动物为何有极为敏感的触觉。 为了测试这种敏感性,Sorge用一些极为纤细的软毛触碰了小鼠的爪子,凡是情况下,这种软毛的碰触不会让动物产生不适。雄性小鼠的反响就好像文献所说的那样:即使碰到如此纤细的软毛,它们也会迅速地缩回爪子

雌性小鼠却对Sorge的轻柔的碰触和刺激无动于衷。 “雌性小鼠对软毛的碰触完全没有反响。”Sorge回忆道,他如今是美国阿拉巴马大学的行为学研究人员, “当时我们无法弄清此中的原因。”后来Sorge和他在麦吉尔大学的导师,疼痛研究员Jeffrey Mogil证明了这种疼痛超敏反响在雄性和雌性小鼠体内是由完全差别的通路介导的,引起不适反响的免疫细胞类型也完全差别

假如Sorge和Mogil遵照传统的疼痛研究方式,他们或许永久不会有所发现。Sorge和Mogil的研究对象包罗雄性和雌性小鼠,这在当时是违背支流研究办法的。当时,许多疼痛科学家担忧雌性体内激素的周期性颠簸可能无法使成果连结不变。还有部门人只选择雄性动物做为研究对象是因为,呃,四周人都这么做。

遭到Sorge和Mogil的研究启发及赞助方的鼓励和鞭策,疼痛研究人员开端存眷差别性别对疼痛刺激的反响。 本相开端浮出水面。显然,差别性别之间疼痛通路差别很大,免疫细胞和激素在差别通路中阐扬着极为重要的做用。

将差别性此外对象纳入研究是生物医学研究范畴的又一次变化,这么做能够确保研究涵盖了各种可能性,而不只仅是从单一群体中获得的数据结论。2016年起美国国立卫生研究院(NIH)要求赞助申请人证明其研究对象性别选择的合理性。 加拿大卫生研究院部属的性别与安康研究所科学主任Cara Tannenbaum说,疼痛研究成果是最令人兴奋的发现之一。 针对Sorge和Mogil的研究,她弥补道,“据我所知,目前尚没有其他科学范畴发现这种性别间的差别。”

Tannenbaum弥补说,这项研究为医学进步翻开了大门。这些是迫切需要的:全世界约有20%的人正忍耐着慢性疼痛的折磨——并且大部门为女性。可是,当前市场上的止痛药物针对的却是所有人,不分男女老少。假如疼痛的根源差别,止痛药物对差别人群的疗效可能有所差别。

此外,差别生命阶段激素程度发作颠簸时,人们可能需要差别的止痛药物。性别并不是决定疼痛的独一因素,其他因素还包罗遗传布景、解剖学发育阶段、激素程度等,每个特征都可能影响个体对疼痛治疗的需求。想要对疼痛有彻底全面的认识还有很长的路要走,目前的研究大都基于啮齿类动物,次要研究因素为生物性别,但生物性别与心理性别有时也未必婚配

英国阿斯利康副总裁兼神经科学部负责人Iain Chessel预测,将来的止痛药将愈加个体化,性别将是决定止痛药物应用的关键因素之一。他说:“但我们对它的理解还不敷。”

疼痛免疫

当皮肤,肌肉,关节或器官中的神经感受器感遭到潜在的有害感觉时(如高温或组织损伤),我们会感觉到疼痛。感受器通过四周神经向脊髓发送信号,激活其他神经细胞,将信号传递到脑干,继而抵达大脑皮量,大脑会将这些信号转换为“好疼!”。但疼痛的发作还有很多其他方式,牵涉到多条化学通路。我们能够用产生时间对疼痛停止区分。疼痛能够是急性,譬如高温、利器或其他有害物量引起的疼痛;疼痛也能够是慢性的,即使在最后的伤口已经愈合后,持久慢性疼痛仍可能持续存在。

慢性疼痛可表示为对其他非疼痛刺激的过敏反响,譬如Sorge研究中的雄性小鼠。早在2009年,Sorge和Mogil就开端研究炎症诱发的慢性疼痛模型。

将一种叫名为脂多糖的细菌分子注入小鼠的脊柱会激活神经系统中的常驻免疫细胞——小胶量细胞。但在Sorge的研究中,鞘内打针脂多糖只在雄性小鼠体内诱发对了炎症反响,这可以解释雄性小鼠为何会对软毛刺激试验如此敏感,Sorge和Mogil在2011年报导称雌性小鼠体内的小胶量细胞并未进一步诱发炎症反响,这或许能说明为何雌性小鼠对软毛刺激无动于衷。

为了更好天文解雄性和雌性小鼠为何对疼痛反响大不不异,Sorge和Mogil使用了一种对所有小鼠均有做用的疼痛源。他们损伤了小鼠的坐骨神经;坐骨神经从下背部向每条腿延伸,一旦损伤会引起慢性疼痛,这种疼痛源自全身疼痛感知系统的损伤或功能异常。坐骨神经痛会招致雄性和雌性小鼠对触摸异常敏感。

然而即便在这种情况下,差别性此外小鼠也存在明显差别。小胶量细胞似乎在雄性小鼠坐骨神经痛中阐扬了重要做用,但在雌性小鼠却并不是如此。 Sorge和其他三家合做机构的研究人员发现,不管他们采纳何种方式,一旦小胶量细胞的激活被阻断,雄性小鼠就不会再呈现疼痛过敏

研究成果其实不是说雌性小鼠对坐骨神经痛免疫,她们和雄性小鼠一样忍耐着神经损伤的困扰,但她们的触觉过敏并不是由小胶量细胞介导。Mogil和Sorge猜测另一种被称为T细胞的免疫细胞或许是雌性小鼠慢性疼痛的根源。既往研究表白这些细胞在小鼠的疼痛致敏中具有必然的做用。

Sorge在缺乏T细胞的雌性小鼠中造造了不异的神经损伤模型,这些小鼠仍然对软毛刺激过敏,但此时疼痛过敏的发作似乎是通过小胶量细胞介导的。阻断缺乏T细胞的雌性小鼠体内的小胶量细胞的活性能够预防神经神经损伤后的疼痛过敏,就像在雄性小鼠中那样。当研究人员将T细胞转导回这些雌性小鼠体内时,小胶量细胞在神经损伤相关疼痛中的做用便末止了(参见“两条疼痛通路”)。

Sorge团队的研究成果于2015年发表。德克萨斯大学的神经药理学家Greg Dussor认为这一发现对疼痛范畴意义严重,即使每个人的疼痛表示类似,科学家们也不克不及在没有颠末尝试的情况下假定其产活力造不异。

疼痛开关

假如动物能够在差别疼痛通路之间切换,那么切换开关在哪里?研究人员持久以来认为疼痛感知的性别差别来自于雌激素。这种控造子宫,卵巢、乳房发育,调理月经周期的激素能够加剧或减轻疼痛,详细做用取决于激素浓度和所在部位。比拟之下,参与阴茎、睾丸、前列腺及第二性征发育的睾酮就没有那么受重视,虽然研究表白睾酮可以减轻痛苦,而且部门慢性疼痛患者已经在承受睾酮治疗。

Mogil关于小胶量细胞和疼痛超敏反响的研究间接指出睾丸激素是疼痛通路的控造开关。在2011年和2015年的研究中,Sorge对阉割后的雄性小鼠停止测试,这些小鼠体内睾酮程度很低,他们的表示与雌性小鼠类似。当研究人员为阉割后雄性小鼠和雌性小鼠弥补睾酮后,其小胶量细胞依赖通路便被激活了

自此研究人员不竭发现新的证据证明小胶量细胞——以及细胞中的酶和受体 ——在雄性小鼠疼痛通路中的重要性。而且这种现象其实不局限于小鼠:Mogil的合做者,神经科学家Michael Salter发现小胶量细胞受体在因神经损伤招致疼痛过敏的雄性大鼠中同样阐扬做用。 Salter是加拿大多伦多儿童病院的研究负责人,目前他正在猕猴中停止疼痛研究,比拟之下猕猴对疼痛的反响或许和人类更接近。

比拟动物,研究人类体内的疼痛通路要困罕见多,但也并不是毫无停顿。德克萨斯大学达拉斯分校的神经药理学家Ted Price及其合做者已于本月发表了关于免疫细胞如何以差别的方式介导人类疼痛的初步证据。

Ted Price团队次要研究从肿瘤已经侵及脊柱的患者身上切除的神经组织。在这些被疼痛困扰的男性的神经组织中,Ted Price团队发现了炎症的迹象,这种炎症由一种叫做“巨噬细胞”的免疫细胞引起。巨噬细胞与小胶量细胞功能类似。然而,在女性神经组织中,疼痛通路更次要的参与者似乎是神经细胞自己以及可以刺激神经生长一小段蛋白片段(称为肽)。Price暗示,疼痛的性别间差别在人类和啮齿动物中根本类似。

但免疫细胞和激素其实不能完全解释疼痛的性别间差别。例如,北卡罗来纳大学医学中心的转化生物学家Sarah Linnstaedt发现部门女性可能具有慢性疼痛的遗传易感性。她的团队在血液中发现了多种RNA分子,这些RNA分子在机动车事故后发作慢性颈部、肩部或背部疼痛的女性中更容易升高。许多这些RNA分子由X染色体上的基因编码,因而大大都女性体内有两套拷贝。

Linnstaedt说,这些信息非常有用。 “我们能够以此为根底开发新的治疗计划,专门用于女性,或者在女性体内使用更高剂量。”

用药差别

其他科研人员也在考虑针对性此外疼痛治疗。Price及其团队在2018年11月在线发表的一项研究中陈述说,一种名为二甲双胍的糖尿病药物可以减少脊髓感觉神经元四周的小胶量细胞数量。他们还表白,二甲双胍仅能阻断雄性小鼠中神经损伤招致的超敏反响。 “它对雌性小鼠没有任何做用:事实上,雌性小鼠服药后以至呈现恶化。“Price说。关于尝试成果他提出了一套理论假设,二甲双胍依赖某种蛋白量进入神经系统,这种蛋白量在雄性动物的细胞中表达程度更高。而即使增加剂量对雌性小鼠也仍然无效,次要是因为药物无法通过血脑屏障进入神经系统。

但是,增加吗啡的剂量对雌性有效,吗啡是最古老的止痛药之一。乔治亚州立大学的神经科学家Anne Murphy暗示,女性和雌性啮齿动物凡是都需要更高剂量的吗啡才能到达与男性和雄性啮齿动物不异的疼痛缓解水平。她是少数曾在美国国立卫生研究所改动政策前就开端研究疼痛性别差别的研究人员之一。

Murphy的研究小组在2017年发现小胶量细胞也在吗啡的性别差别中具有做用。吗啡通过阻断特定大脑区域(导水管四周灰量,PAG)内的神经元减轻疼痛。但吗啡会同时激活同样区域内的小胶量细胞,进而抵消药物的止痛效果。这正是雌性大鼠大脑内做用过程,雌性大鼠PAG中的小胶量细胞比雄性大鼠更活泼。因而当研究人员用热光束照射已喂服吗啡的大鼠的爪子时,在不异吗啡剂量情况下,雌性大鼠PAG中炎症反响愈加剧烈,因而她们会更快缩回爪子。当Murphy的团队阻断吗啡对小胶量细胞的影响后,雌性与雄性大鼠对疼痛的反响便根本类似了。

科学家认为,目前市场上至少有一种在性别间可能阐扬差别做用的止痛药物。 2018年,美国食品和药物办理局批准了抗CGRP抗体治疗偏头痛,CGRP是一种在神经系统中发现的与偏头痛有关的肽类物量。偏头痛在女性中的发病率是男性的三倍

在一项尚未发表的大小鼠研究中,由Price和Dussor指导的研究小组将CGRP用于研究对象的脑膜上。在雌性动物中,CGRP产生了一品种似偏头痛的反响:动物流露出痛苦的心情,面部呈现触觉过敏;在雄性动物中:“什么反响也没有,”Dussor说。他还说,新的抗CGRP药物在女性中效果可能更好,但药物临床试验没有停止相关阐发。

许多药物试验都存在这个问题。这些试验的研究凡是既包罗男性又包罗女性,但两组性此外人数往往不足以表现疗效差别。Price暗示假如根据性别分组停止药物疗效测试,许多临床试验失败的止痛药有很大可能通过审批。 “这一点似乎十分明显,”Price弥补说,“但没有人真正这样去做。”

个体化止痛药

阿斯利康的Chessel对开发性别特异性止痛药十分感兴趣。但他也提到,选择研究对象(人或动物)的性别可能遭到可行性、道德问题、政府法规等多方面因素的影响。阿斯利康在大大都临床前疼痛研究中使用雌性啮齿动物,因为比拟雄性,雌性动物的攻击性相对较弱,更容易安设和处置。在早期临床试验中,药物宁静性是重点,为此公司凡是会排除育龄期妇女,选择男性和绝经期妇女停止试验。

即使研究人员真的开发出了针对性别特异性疼痛通路的止痛药,可能还不敷。我们可能需要将遗传布景、激素程度及解剖发育情况这些因素通通纳入考量范畴

针对无法用二元性别定义人群的疼痛研究几乎没有。在一项意大利研究中,研究人员对承受激素治疗的变性人停止了查询拜访。他们发现47名从男性变成女性的受试者中有11人在性别转换后呈现了疼痛相关问题;26名从女性改变为男性的受试者中有6人在服用睾丸激素后疼痛问题显著减轻。

基于团队关于阉割小鼠和睾酮治疗的尝试,Mogil认为疼痛通路的次要决定因素是激素程度。因而他预测,睾酮程度超越必然阈值的人会触发类似男性的疼痛机造,而那些睾酮程度低于阈值的人将呈现类似女性的疼痛机造。

生命差别阶段激素程度上升或下降,疼痛反响似乎也随之发作变革。仅针对生物性此外研究发现,青春期时疼痛在女孩中更遍及。随着年龄增长,绝经期的激素程度会再次呈现变革,慢性疼痛发作率的性别差别逐步消失。此外,怀孕也可能改动疼痛反响。

Mogil团队2017年发表论文称妊娠早期,小鼠会从典型的女性非小胶量细胞依赖性疼痛致敏机造改变为涉及小胶量细胞的男性相关机造;而到怀孕后期,这些动物似乎不再遭到慢性疼痛的困扰。

不管怎样,在探究性别疼痛感知差别的道路上,Mogil等人再也不是孤军奋战了。 “人们开端意识到存在男性机造、女性机造,以及中间机造,”Mogil说, “目前看来,我们连一半都没搞清楚。”

Nature|doi:10.1038/d41586-019-00895-3

Why the sexes don’t feel pain the same way​www.nature.com

原文发布在2019年3月27日《天然》新闻特写上,做者:Amber Dance


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